Vienoje lizdinėje plokštelėje yra 28 tabletės. paviršius: 24 tabletės šviesiai rausvos spalvos, kiekviename jų yra 3 mg drospirenono ir 0,02 mg etinilestradiolio; 4 lentelės baltos spalvos (placebo), kuriose nėra veikliųjų medžiagų. Vaisto sudėtyje yra laktozės.
vardas | Pakuotės turinys | Veiklioji medžiaga | Kaina 100% | Paskutinį kartą keistas |
YAZ | 28 vnt (24 vnt. + 4 vnt.), Stalas Pow. | Etinilestradiolis, Drospirenonas | 63,61 PLN | 2019-04-05 |
Veiksmas
Vienfazis, kombinuotas geriamasis kontraceptikas. Pagrindinis preparato kontraceptinio veikimo mechanizmas yra ovuliacijos slopinimas ir endometriumo pokyčių sukėlimas. 24 dienų režimas parodė didesnį folikulų vystymosi slopinimą, palyginti su 21 dienos režimu ovuliacijos slopinimo tyrime, atliktame per 3 mėnesinių ciklus. Vartojant terapines dozes, drospirenonas taip pat turi antiandrogeninį poveikį ir šiek tiek anti-mineralokortikoidinį poveikį. Jis neturi estrogeninių, gliukokortikoidinių ar antigliukokortikoidinių savybių (farmakologinis drospirenono profilis yra labai panašus į natūralaus progesterono). Išgertas drospirenonas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas, Cmax pasiekia po 1–2 valandų. Biologinis prieinamumas yra 76–85%, maistas neturi įtakos biologiniam prieinamumui. Susiriša su albuminu, o ne su SGBH ir CBG. Jis greitai metabolizuojamas, metabolitai išsiskiria su išmatomis ir šlapimu. T0,5 eliminacijos fazėje yra apie 40 valandų. Išgertas etinilestradiolis greitai ir visiškai absorbuojamas, Cmax pasiekia po 1–2 valandų. Jam taikomas pirmojo važiavimo efektas, kuriam būdingas didelis kintamumas tarp individų. Biologinis prieinamumas yra maždaug 60%. Jis 98% prisijungia prie plazmos baltymų ir skatina kepenų sintezę SHBG ir CBG. Jis visiškai metabolizuojamas, metabolitai išsiskiria su tulžimi ir šlapimu. T0,5 eliminacijos fazėje yra maždaug 20 valandų.
Dozavimas
Žodžiu: gerkite tabletes ant pakuotės nurodyta tvarka kiekvieną dieną maždaug tuo pačiu paros metu, jei reikia, užgerdami skysčiu. Turėtumėte išgerti 1 tabletę. kasdien 28 dienas iš eilės: 24 rausvos tabletės, po to 4 baltos tabletės. Kiekvieną kitą pakuotę reikia pradėti vartoti kitą dieną po paskutinės baltos tabletės iš ankstesnės pakuotės paėmimo. Kraujavimas iš organizmo paprastai prasideda praėjus 2–3 dienoms po placebo tablečių vartojimo ir gali būti nebaigtas iki kitos pakuotės pradžios. Pradėkite naudoti preparatą. Jei pacientas paskutinį mėnesį nenaudojo jokio hormoninio kontracepcijos metodo, gydymą reikia pradėti 1 ciklo dieną (t. Y. Pirmąją mėnesinių kraujavimo dieną). Jei pacientas anksčiau vartojo kitą kombinuotą geriamąjį kontraceptiką, tablečių vartojimas turėtų prasidėti kitą dieną po to, kai buvo išgerta paskutinė veiklioji ankstesnio kombinuoto kontraceptiko tabletė, bet ne vėliau kaip kitą dieną po kombinuoto geriamojo kontraceptiko pertraukos pabaigos arba praėjus ankstesnio kombinuoto kontraceptiko placebo tabletėms. Jei pacientas naudoja gydomąją makšties įvedimo sistemą arba transderminį pleistrą, pageidautina pradėti vartoti pašalinimo dieną, bet ne vėliau kaip kitą pleistrą. Jei pacientas anksčiau vartojo tik progestogeno kontraceptikus (mini piliules, injekcijas, implantus ar progestogenus atpalaiduojančią intrauterinę sistemą), preparato vartojimą vietoj mini piliulių galima pradėti bet kurią ciklo dieną, implantui ir sistemai - implanto ar sistemos pašalinimo, injekcijos dieną. - kitą injekcijos dieną; visais šiais atvejais per pirmąsias 7 preparato vartojimo dienas reikia naudoti barjerinį kontracepcijos metodą. Pirmojo nėštumo trimestro metu įvykus persileidimui, preparatą galima pradėti nedelsiant; nereikia naudoti jokių kitų kontracepcijos metodų. Gimdymo ar persileidimo atveju antrąjį nėštumo trimestrą preparatą galima pradėti vartoti praėjus 21–28 dienoms po gimdymo arba po persileidimo; jei pacientas pradeda vartoti vėliau, pirmąsias 7 dienas reikia naudoti papildomą barjerinį kontracepcijos metodą. Pacientams, kurie prieš pradėdami vartoti preparatą turėjo lytinių santykių po gimdymo ar persileidimo, nėštumas turi būti atmestas arba palaukti, kol atsiras pirmasis mėnesinių kraujavimas. Praleistų tablečių valdymas. Jei praleidote baltą tabletę, to reikia nepaisyti, nes tai yra placebo tabletės. Tačiau jį reikia išimti iš lizdinės plokštelės, kad būtų išvengta atsitiktinio placebo tablečių fazės pratęsimo. Toliau aprašyta informacija taikoma tik tuo atveju, kai praleidžiamos tabletės, kuriose yra veikliųjų medžiagų - lentelė rožinis. Jei nuo tabletės pamiršimo praėjo mažiau nei 24 valandos, išlaikoma kontraceptinė apsauga; Išgerkite praleistą tabletę, kai tik prisiminsite, ir kitą tabletę įprastu laiku. Jei nuo tabletės pamiršimo praėjo daugiau nei 24 valandos, veiksmingumas gali sumažėti, elkitės taip, kaip aprašyta toliau. Rekomenduojamas intervalas be tablečių yra 4 dienos; tablečių vartojimo niekada negalima nutraukti ilgiau kaip 7 dienas. Norint palaikyti tinkamą hipotalamio, hipofizio ir kiaušidžių ašies slopinimą, reikia nepertraukiamai vartoti 7 dienas. Jei praleidote tabletę per 1 savaitę (nuo 1 iki 7 dienos), išgerkite ją kuo greičiau, net jei tai reiškia, kad reikia išgerti dvi tabletes vienu metu, tada kitas tabletes gerkite įprastu laiku. Ateinančias 7 dienas reikia naudoti barjerinį kontracepcijos metodą. Jei per 7 dienas iki praleistos tabletės turėjote lytinių santykių, galite pastoti. Kuo daugiau tablečių praleista ir kuo mažiau laiko praėjo nuo placebo tablečių intervalo, tuo didesnė nėštumo rizika. Jei pamiršote išgerti tabletę antrą savaitę (nuo 8 iki 14 dienos), išgerkite ją kuo greičiau, net jei tai reiškia, kad reikia išgerti dvi tabletes vienu metu, tada kitas tabletes gerkite įprastu laiku. Jei tabletės buvo suvartotos teisingai per 7 dienas iki praleistos tabletės, nereikia taikyti papildomų kontraceptinių priemonių. Jei vis dėlto praleista daugiau nei 1 tabletė, 7 dienas reikia naudoti papildomus barjerinius kontraceptinius metodus. Jei tabletę praleidote trečią savaitę (15–24 dienas), yra dvi galimybės. Jei 7 dienas prieš praleistą tabletę preparatas buvo vartojamas teisingai, galima pasirinkti vieną iš šių rekomendacijų netaikant jokių papildomų kontraceptinių priemonių, kitaip naudokite A rekomendaciją ir 7 dienas naudokite barjerinius kontracepcijos metodus. A - Pamirštą tabletę išgerkite kuo greičiau, net jei tai reiškia, kad reikia išgerti dvi tabletes vienu metu, kitas tabletes gerkite įprastu laiku, kol baigsis aktyviosios tabletės. Išmeskite 4 baltas (placebo) tabletes iš paskutinės eilės ir nedelsdami pradėkite vartoti tabletes nuo kitos pakuotės (antrosios pakuotės pabaigoje atsiras kraujavimas iš abiejų pusių, vartojant tabletes gali atsirasti dėmių ar proveržių). B - dabartinę pakuotę galima nutraukti, paskutinę placebo tablečių eilę galima nutraukti iki 4 dienų, įskaitant praleistas tablečių dienas, ir tada vėl pradėti vartoti naują pakuotę. Patarimas esant sunkiems virškinimo trakto sutrikimams (vėmimas, viduriavimas). Tokiu atveju veikliųjų medžiagų absorbcija gali būti nepakankama, todėl reikia imtis papildomų kontraceptinių priemonių. Jei išgėrus tabletę vemiama per 3–4 valandas, reikia kuo greičiau išgerti kitą (papildomą) tabletę. Papildomą tabletę reikia išgerti per 24 valandas po įprastos dozės. Jei pacientas nenori keisti įprastos dozavimo schemos, iš kitos pakuotės reikia išgerti papildomą tabletę. Jei praėjo> 24 valandos, laikykitės nurodymų, kaip praleisti tabletes. Valdymas, skirtas kraujavimui atidėti arba perplanuoti. Norėdami atitolinti kraujavimą iš nutraukimo, turėtumėte praleisti placebo tabletes ir pradėti kitą pakuotę. Kraujavimo uždelsimas gali būti pratęstas vartojant daugiau tablečių, net iki antrosios pakuotės pabaigos. Šiame pailgėjusiame cikle gali atsirasti nedidelis proveržio kraujavimas ar tepimas. Tada, pasibaigus placebo tablečių vartojimo laikotarpiui, preparatą reikia atnaujinti. Jei norite nukelti kraujavimą į kitą savaitės dieną, turite sutrumpinti placebo tablečių vartojimo laikotarpį dienų skaičiumi, kurį norite atidėti kraujavimą. Kuo trumpesnis intervalas, tuo didesnė rizika, kad kraujavimas iš abstinencijos neatsiras ir kad naudojant kitą pakuotę bus mažai kraujavimo ar tepalų.
Indikacijos
Geriamoji kontracepcija.
Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai Venų tromboembolijos buvimas arba rizika: venų tromboembolija - aktyvi (gydoma antikoaguliantais) arba buvusi venų tromboembolija, pvz., Giliųjų venų trombozė, plaučių embolija; žinomas paveldimas ar įgytas polinkis į venų tromboemboliją, pvz., atsparumas aktyvuotam baltymui C (įskaitant V faktorių Leideną), antitrombino III trūkumas, baltymo C trūkumas, baltymo S trūkumas; plati operacija, susijusi su ilgalaikiu imobilizavimu; didelė venų tromboembolijos rizika dėl daugybės rizikos veiksnių. Arterinės tromboembolijos buvimas ar rizika: arterinė tromboembolija - aktyvi (pvz., Miokardo infarktas) arba prodrominiai simptomai (pvz., Krūtinės angina; smegenų kraujotakos liga - aktyvus insultas, insultas istorijoje arba prodrominiai simptomai (pvz., Praeinantys) trumpalaikis išeminis priepuolis (TIA); patvirtintas paveldimas ar įgytas polinkis į arterijų tromboembolinius sutrikimus, pvz., hiperhomocisteinemiją ir antifosfolipidinių antikūnų (antikardiolipino antikūnų, vilkligės antikoaguliantų) buvimą; migrena su židininiais neurologiniais simptomais; didelė neurologinių sutrikimų rizika trombembolija dėl daugybės rizikos veiksnių arba vieno iš rimtų rizikos veiksnių, tokių kaip: cukrinis diabetas su kraujagyslių komplikacijomis, sunki hipertenzija, sunki dislipoproteinemija Esama ar buvusi sunki kepenų liga (kol grįš funkciniai tyrimai) kepenų normali vertė). Sunkus ar ūmus inkstų nepakankamumas. Esami ar buvę gerybiniai ar piktybiniai kepenų navikai. Esama piktybinių navikų, kurie priklauso nuo lytinių steroidų hormonų (pvz., Lytinių organų ar krūtų navikai). Kraujavimas iš nežinomos etiologijos lytinių organų.
Atsargumo priemonės
Prieš pradedant vartoti preparatą (arba prieš pakartotinį jo vartojimą po pertraukos), nėštumas turi būti atmestas, turi būti atlikta išsami ligos istorija (įskaitant šeimos istoriją), matuojamas kraujospūdis ir atliekama fizinė apžiūra, kad būtų išvengta kontraindikacijų ir sąlygų, kurioms reikalinga ypatinga priežiūra. Kontroliniai bandymai turėtų būti reguliariai kartojami naudojant preparatą, laikantis galiojančių rekomendacijų. Jei nereguliarus menstruacinis kraujavimas išlieka arba pasireiškia moteriai, kuriai anksčiau buvo reguliarūs menstruacijų ciklai, reikia apsvarstyti nehormoninę etiologiją ir atlikti tinkamą įvertinimą, kad būtų išvengta piktybinių navikų ar nėštumo. Ypač atsargiai (naudos ir rizikos įvertinimas) reikia elgtis moterims, turinčioms veiksnių, didinančių venų ar arterijų tromboembolijos riziką, įskaitant: amžių (rizika didėja su amžiumi), teigiamą šeimos istoriją, gimdymą, ilgalaikę imobilizaciją, operaciją. , apatinių galūnių operacija ar sunkūs sužalojimai (preparatą rekomenduojama nutraukti likus ne mažiau kaip 4 savaitėms iki numatytos procedūros ir pakartotinai naudoti tik praėjus 2 savaitėms po visiško judrumo; jei preparatas nenutraukiamas iš anksto, reikia apsvarstyti gydymą antikoaguliantais), nutukimas (kūno masės indeksas> 30 kg / m2), rūkymas, dislipoproteinemija, hipertenzija, migrena, širdies vožtuvų defektai, prieširdžių virpėjimas. Pradinėse venų trombozės stadijose ar progresuojant yra venų varikozės ir paviršinio tromboflebito vaidmens neatitikimai. Vieno rimto ar kelių venų ar arterijų ligų rizikos veiksnių buvimas gali būti kontraindikacija vartoti preparatą.Tokiais atvejais reikia apsvarstyti gydymo antikoaguliantais galimybę. Atsargiai reikia būti ir esant kitoms kraujotakos sutrikimus sukeliančioms ligoms, tokioms kaip cukrinis diabetas, sisteminė raudonoji vilkligė, hemolizinis ureminis sindromas, lėtinė uždegiminė žarnų liga ir pjautuvinė anemija. Dėl pankreatito rizikos atsargiai vartokite pacientus, kuriems yra hipertrigliceridemija arba teigiama šeimos anamnezėje buvusi hipertrigliceridemija. Būkite atsargūs pacientams, sergantiems paveldima angioneurozine edema, endogenine depresija, epilepsija, Krono liga, opiniu kolitu, gelta ir (arba) niežuliu, susijusiu su cholestaze, cholelitiaziu, porfirija, sistemine raudonąja vilklige, hemoliziniu ureminiu sindromu, sydolitiniu ureminiu sindromu. , herpes nėštumo metu, su otoskleroze susijęs klausos praradimas, nes šias ligas gali apsunkinti hormoniniai kontraceptikai. Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas arba kurių kalio koncentracija prieš pradedant gydymą buvo viršutinė normos riba, ypač tuo atveju, kai kartu vartojami kalį organizme sulaikantys diuretikai, rekomenduojama kalio kiekį stebėti per pirmąjį gydymo ciklą. Pacientai, sergantys cukriniu diabetu, turi būti atidžiai stebimi, ypač pradiniu preparato vartojimo laikotarpiu, dėl vaisto įtakos periferiniam atsparumui insulinui ir gliukozės tolerancijos rizikos. Moterys, linkusios į chloazmą, vartodamos preparatą turėtų vengti saulės ar UV spindulių poveikio. Preparato vartojimą reikia nutraukti įtariant ar diagnozavus trombozę, padidėjus migrenos skausmui ar pablogėjus skausmui, esant ūminiam ar lėtiniam kepenų funkcijos sutrikimui (kol kepenų funkcijos rodikliai normalizuosis), pasikartojančiai cholestazinei gelta ir (arba) niežuliui, susijusiam su cholestaze. Jei vartojant preparatą yra kliniškai reikšminga hipertenzija arba hipertenzija nereaguoja į farmakologinį gydymą, preparatą reikia laikyti; pagrįstais atvejais preparatas gali būti vėl vartojamas, kai dėl hipertenzinio gydymo normalizuojama slėgio vertė. Kai pasireiškia stiprus viršutinės pilvo dalies skausmas, hepatomegalija ar kraujavimo į pilvą požymiai, atliekant diferencinę diagnozę reikia atsižvelgti į kepenų naviko galimybę. Pacientai, kuriems nustatytas retas paveldimas laktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ir kurie laikosi dietos be laktozės, turėtų atsižvelgti į laktozės kiekį preparate.
Nepageidaujama veikla
Dažni: nuotaikos pokyčiai, galvos skausmas, pykinimas, krūtų skausmas, kraujavimas iš gimdos, amenorėja. Nedažni: depresija, nervingumas, mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija, migrena, venų varikozė, hipertenzija, pilvo skausmas, vėmimas, dispepsija, meteorizmas, gastritas, viduriavimas, spuogai, niežulys, bėrimas, nugaros skausmas, galūnių skausmas, raumenų spazmai, makšties kandidozė, dubens skausmas, krūtų padidėjimas, krūtų cistos, kraujavimas iš gimdos / makšties, išskyros iš makšties, karščio pylimas, vaginitas, menstruacijų sutrikimai, dismenorėja, oligomenorėja, menoragija, makšties sausumas, nenormalus gimdos kaklelio tepinėlis (Papanicolaou metodas), sumažėjęs libido, silpnumas, padidėjęs prakaitavimas, edema (generalizuota edema, periferinė edema, veido edema), svorio padidėjimas. Reti: kandidozė, anemija, trombocitopenija, alerginė reakcija, endokrininiai sutrikimai, padidėjęs apetitas, anoreksija, hiperkalemija, hiponatremija, anorgazma, nemiga, šaltkrėtis, konjunktyvitas, sausų akių sindromas, akių ligos, tachikardija, flebitas, arterijų ligos, kraujavimas. išskyros iš nosies, alpimas, padidėjęs pilvas, virškinimo trakto sutrikimai, skrandžio ir žarnyno pilnumo jausmas, hiatal išvarža, burnos kandidozė, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, tulžies pūslės skausmas, tulžies pūslės uždegimas, chloazma, egzema (egzema), alopecija, spuoginis dermatitas, sausa oda, nodosum eritema, hirsutizmas, odos sutrikimas, odos strijos, kontaktinis dermatitas, šviesai jautrus dermatitas, odos gumbai, skausmingas lytinis aktas, vulvovaginitas, kraujavimas po lytinio akto, nutraukimo kraujavimas, krūties cista, krūties padidėjimas, krūties vėžys, gimdos kaklelio polipas, gimdos gleivinės atrofija cy, kiaušidžių cista, gimdos padidėjimas, negalavimas, svorio kritimas. Dažnis nežinomas: padidėjęs jautrumas, daugiaformė eritema. Moterims, vartojančioms SGK, buvo pranešta apie šį sunkų šalutinį poveikį: venų ir arterijų tromboemboliniai sutrikimai (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija, miokardo infarktas, trumpalaikis išemijos priepuolis; labai retai pranešta apie trombozę kepenų, mezenterinės ir mezenterinės venose ir arterijose). inkstų, smegenų ar tinklainės), padidėjęs kraujospūdis, ūminis ar lėtinis kepenų funkcijos sutrikimas, kepenų navikai (gerybiniai, rečiau piktybiniai; dėl to gali pasireikšti gyvybei pavojingas vidinis pilvo kraujavimas), chloazma. Moterims, kurios iš prigimties linkusios į egzogeninę angioneurozinę edemą, estrogenai gali sukelti arba sustiprinti angioneurozinės edemos simptomus. Nėra aiškių duomenų apie SGK ryšį su šių ligų sukėlimu ar pablogėjimu: Krono liga, opinis kolitas, epilepsija, migrena, gimdos miomos, porfirija, sisteminė raudonoji vilkligė, nėštumo pūslelinė, Sydenham chorėja, hemolizinis ureminis sindromas, cholestazinė gelta. Kelių gimdos kaklelio vėžio atvejų, vartojančių ilgą laiką piliules, metu nustatyta, kad keliuose epidemiologiniuose tyrimuose yra padidėjusi rizika - nežinoma, kiek šiuos rezultatus įtakoja, pavyzdžiui, lytinis elgesys ir žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcija. Krūties vėžys diagnozuojamas šiek tiek dažniau (tačiau priežasties ir pasekmės ryšys su SGK vartojimu nėra žinomas).
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nenaudokite nėštumo metu. Nenaudokite preparato iki žindymo pabaigos (vaistas gali sumažinti maisto kiekį ir pakeisti maisto sudėtį; steroidinės medžiagos ir jų metabolitai gali patekti į pieną ir paveikti kūdikį).
Komentarai
Preparato naudojimas gali turėti įtakos laboratorinių tyrimų rezultatams, pvz., Kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos biocheminiams parametrams, baltymų nešiklių (pvz., SHBH, lipoproteinų) koncentracijoms, angliavandenių apykaitos parametrams, taip pat krešėjimo ir fibrinolizės rodikliams; pokyčiai paprastai neviršija laboratorijos ribų. Drospirenonas padidina renino aktyvumą plazmoje ir padidina aldosterono kiekį kraujyje.
Sąveika
Kepenų metabolizmą skatinantys vaistai (įskaitant fenitoiną, barbitūratus, primidoną, karbamazepiną, rifampiciną, bosentaną, ritonavirą, nevirapiną ir galbūt okskarbazepiną, topiramatą, felbamatą, griseofulviną ir jonažolės turinčius preparatus - gali susilpninti preparato „Hypericum“ pertraukiamą kraujavimą. . Didžiausia fermentų indukcija paprastai įvyksta 10 dieną, tačiau ji gali būti palaikoma mažiausiai 4 savaites po gydymo nutraukimo. Be to, kai kurie antibiotikai, tokie kaip penicilinai ir tetraciklinai, taip pat gali sumažinti preparato veiksmingumą. Moterys, vartojančios bet kurį iš aukščiau paminėtų trumpalaikių vaistų vaistai (išskyrus rifampiciną) kartu su kombinuotu geriamuoju kontraceptiku turėtų vartoti laikinai papildomą barjerinį kontraceptiką per 7 dienas po kombinuoto gydymo pabaigos. Rifampiciną vartojančios moterys, vartodamos antibiotiką ir 28 dienas po jo nutraukimo, turėtų naudoti papildomas kontraceptines priemones. Jei kombinuoto gydymo trukmė apima ir placebo tablečių (baltųjų tablečių) vartojimą, placebo tablečių reikia praleisti, o kitą pakuotę reikia pradėti vartoti po paskutinės aktyvios ankstesnės pakuotės tabletės (rausvos spalvos tabletės). Pacientams, ilgai gydomiems kepenų fermentų induktoriais, rekomenduojamas alternatyvus nehormoninis kontracepcijos metodas. Preparatas gali padidinti ciklosporino koncentraciją ir sumažinti lamotrigino koncentraciją kraujyje ir audiniuose. Drospirenono įtakos kitiems vaistams, kuriuos metabolizuoja CYP-450, rizika yra maža, tai patvirtinta in vitro ir in vivo naudojant žymeklio substratus omeprazolą, simvastatiną ir midazolamą. Kartu vartojant drospirenoną ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ar NVNU, reikšmingo poveikio kalio kiekiui kraujyje pacientai, kurių inkstų funkcija normali, nedarė. Tačiau kartu vartojamo aldosterono antagonistų ar kalį sulaikančių diuretikų poveikis netirtas - tokiu atveju kalio kiekį kraujyje reikia išmatuoti per pirmąjį gydymo ciklą.
Kaina
YAZ, kaina 100% PLN 63,61
Preparate yra medžiagos: etinilestradiolis, drospirenonas
Kompensuojamas vaistas: NE